来源：知乎Pharma连续生产是一种创新的生产理念，它被人们熟知并且被成功地运用到其他行业多年。现代医药行业正面临着转型的挑战，即从传统的基于批量生产的制造方法转变成连续生产。近年来，越来越多的科学论文讨论的热点话题是改变药品的生产方法，许多科学出版物展示了连续生产的知识和研究成果的进展，这些资料经常提到的问题是如何优化和替代单元处理工艺使它们变为连续工艺。许多研究论文集中在集成连续生产线上，这些生产线使药物从粉到片变为现实，研究者主要研究的问题是工艺参数对中间体和最终剂型性质的影响，过程分析工具的实施，在整个生产过程中保持物料连续流动的管理控制系统，新的评估新制造技术的计算方法的发展。本文将介绍固体口服制剂的连续生产工艺技术进展，并说明从批次生产转变到连续生产可能带来的优点和不足。
1. 引言
连续结晶过程控制与放大
在当今各行各业竞争日趋激烈的条件下，制药公司之间的竞争也是不可避免的，要在竞争中处于优势地位，就要不断革新技术，革新生产理念，连续制药理念的提出就是为了提高生产力，减少生产成本，提高生产的灵活性[1-4]。制药行业基于批次生产的形式已有多年，不情愿地看着采用连续生产方法的食品、化学、石油化工行业[5]所获得的正确的生产经验，这种不愿意主要是由于开发成本和产品占领市场所需的时间。由于行业主管部门和相关的监管问题，连续制药会带来一系列需要解决的挑战[6]。似乎具有独创性的公司更愿意采用连续生产理念，但是没有技术优势的公司逐渐意识到在市场竞争中的被动性。
在制药公司间日益增长的连续生产趋势表明处于市场领导地位的公司在项目研究和必须装备的开发上投入了大量资金以保障基于新理念的生产[7]。从表1中可以看出这种新方法会给生产阶段、产品质量、监管问题、环境友好性、员工、生产成本[8]等带来一些优缺点。制药公司若企图从原先的生产方式切换到连续生产模式，需要关注现代制药领域的三个主干性问题：活性药物（Active Pharmaceutical Ingredient）的合成[9]，最终方剂的生产和生物药的生产[10,11]。固体剂型的连续制造方法是多样的，可以根据应用到特定例子中的生产技术来分类（如图1）。
近年来，药品研发所需的花费和药品上市所需的时间在逐年上升。一个新药上市，研发花费要占总费用的30%-35%[12]。为了补偿新产品上市所需的花费，一个连续的生产方法可能是潜在的节约来源[13]。Schaber[14]等展示了在大规模生产中连续生产和传统批次生产的经济对比分析，发现节省比例主要取决于连续生产线的最终产率和关键中间体的价格，如果连续生产线的产率和传统的批次生产相当或者超出，成本节省范围分别为9%-40%和19%-44%。然而，如果采用循环回路的连续生产的产率比基线低10%，即使在有最高价格中间体存在的情况下，生产成本也不会得到节约。
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最近，使制粒从批次到连续的转变能明显减少扩大生产规模和研发所需的费用被报道[15]。通过扩大生产规模来满足市场需求，减少生产成本和中间体的储存费用可以提升公司的竞争力。不幸的是，这种转变是昂贵和耗时的，因为要实施转变需要登记备案，还需要验证和工艺稳定性试验。
放大生产经常是许多问题的来源，它可能会产出不满足标准要求的成品。但是，连续加工生产线可以制造所需的药品数量而没有进行放大的必要性。连续工艺的新观念是设想放大生产是在时间维度下进行的，即重复基本工序多次或延长生产时间[5,16]。所以，一旦工艺被开发好，并根据相关规程进行优化和验证，它将具有充分满足市场的能力，减少产品上市所需的时间和扩大生产所需的劳动力花费。如果一个连续生产线的产量不够，可以考虑重复，这样，两条或更多的生产线同时工作可以增加总的产出。
实验室、中试、生产规模的处理可以用同一条生产线进行，这样生产同一产品使用不同装备带来的风险可以消除。此外，临床试验，中试和商业化生产都可能在同一设备上进行，可以消除由于在不同尺度设备上生产产品造成的生物等效性问题[3,5,17]。这样，相对批量制造来说，连续生产能避免放大效应似乎是一个很大的优势。
最全重结晶（含操作视频）
一条连续生产线通常是由计算机控制系统整合独立单元操作链连接而成[18]。一方面，这种高度整合使原料连续流动以加快终产品的产出。另一方面，它会导致低的灵活性，因为一些步骤需要使用特定的技术。这就意味着连续生产决定使用的技术类型，通过建立即装即用系统使模块之间快速转换实行直接压缩，滚筒压实和湿法制粒去提高连续生产的灵活性。
随着连续生产技术的发展，过程分析技术（Process Analytical Technology）也会逐渐进步，PAT的目的是通过在线控制中间体或终产品的质量为评价生产品质提供方法，若想远离耗时的离线检测，实时发布测试结果，PAT是首先要做的[10]。因此连续生产工艺需要相应的控制和分析技术去支撑，随着科技的进步，这一问题会很好的被解决。
2. 单个单元工艺过程
单个单元工艺过程具有被改造成连续工艺链的潜力。一些工序，例如压片和包装本来就是连续的。其他在制药工业中使用的工序基本都是批次处理，而这些批处理工序是可以改造成连续工艺的。
连续工业结晶
2.1连续混合
混合是最基本和最常用的工艺过程。事实上，尽管近年来越来越多旨在理解混合过程规律的研究成果被出版，但是对混合的复杂本质仍然知之甚少。Williams[19]早在多年前就综述了粉末连续混合的进展，最近Pernenkil and Cooney[20]又回顾了该研究。
大多数连续混合器的结构类似于气缸，粉末的混合是通过里面的叶轮转动来实现的，相比于各种翻滚机和容器，这些混合器的尺寸是很小的，目前在医药行业中被广泛使用。原料的进料通过螺旋给料机来控制，混合是由被圆柱形套包围的轴上的叶片来实现的[21,22](如图2)。
连续混合过程主要受物料性质、工艺参数和混合器本身的影响[23]。总流量和叶轮转速作为输入变量，混合器内的混合现象是一个复杂的过程，可以描述为横向和径向混合同时进行。径向混合是必要的，它可以使未混合的成分达到合适的均匀度，横向混合减少给料系统带来的变异，使粉末形成混合流从混合器出口流出。混合器内粉末混合流的流动行为可以用驻留时间（residence time distribution）分布或停顿来描述。驻留时间表示颗粒停留在混合器中与其它颗粒相互作用的时间[24]，它可以通过加入示踪物质来测量。这种停顿可以确定混合器中处于稳定状态的物质的数量。它也可以用平均驻留时间（mean residence time）来估计，该时间作为描述粉末需要在混合器中停留的平均时间。
混合效果作为混合的内在行为可以通过在混合器出口安装近红外探针的方法来研究[25]。Portillo[26]等采用非侵入性的正电子发射粒子跟踪（Positron Emission Particle Tracking）方法研究了连续混合器内颗粒的运动，叶轮转速、粉末流量和粉末聚合对驻留时间的影响，横向分布系数和总路径长度被考察而且被证明对产量有明显影响。
连续结晶过程控制与放大
Gao[27]等通过模拟颗粒在一个周期段内的运动和沿整个混合器的运动研究了对流混合器中的混合，开发出的模型成功地描述了这种混合行为，并展现出适用性。进一步的研究表明[28]，以前开发的周期段部分建模对于连续混合是一种有效的设计和优化的工具。在四个具有不同粒径分布，密度和粘结性的混合例子中考察了操作条件比如轴向速度和局部混合率的影响。基于这些研究结果，一种新的策略即增加叶片的速度，同时保持一个恒定的轴向速度被提出。Vanarase[29]等通过PLS分析研究了工艺参数（叶轮速度，流量，堆积密度和粘粘性）对产量参数（平均驻留时间和轴向分布系数）的影响。采用回归研究了叶片速度，轴角，堰高，填充水平，叶片角和宽度的影响。作者的结论是轴角和叶片速度对产量的影响最大，这在药物粉末试验中被证实[30]。通过确定进料变异的作用，粉末偏析，和RTD的变化对产量构成变化的影响，RTD经常被用来表征连续粉末混合。表示产量变化的预测模型也被建立[31]。一种基于方差分析和停留时间分布的定量连续混合放大概念经过Gao等被运用[32]。
2.2高剪切制粒
若要从批量生产转换到连续生产，就要使物料在装备中流动起来。高剪切的Bohle Conti制粒机（图3）就是一个使制粒生产连续的装备改造例子。这些改进确保材料的恒定输入和输出，这样该过程就可以连续地进行。在该装备中，混合粉末被一个双螺旋输送机送到制粒碗中，同时，水作为制粒液被泵入，由于搅拌不断产生小块固体，再由切碎机连续切碎形成颗粒。这就是所谓的溢出系统。Chao and Steffens[33] 研究了该装置用于不同的辅料和API造粒的结果，发现其适用性较好。
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2.3喷雾干燥
喷雾干燥是一种将提供的液体配方制剂喷洒到干燥室中的技术。小液滴和干燥的气体混合，水分蒸发后形成固体颗粒，旋风分离器使固相从气相中分离。喷雾干燥给药品质量和药物配方开发提供了许多好处，例如提高水溶性差的药物的溶出率和生物利用度[34], 相对较短的高温操作时间可以使我们加工对热敏感的化合物而不使其降解[35]，以及能封装载体中的物质以延长产品的寿命[36]。这种制造方法曾被许多关注其技术进展和适用性的研究者评论过[37-41]。喷雾干燥中粉末混合所表现出的独特性质通过传统的方法是不可能获得的，这种独特性质以及产生的待压粉末足够使我们考虑把喷雾干燥技术应用到连续生产线中，然而喷雾干燥技术随后可能需要一些步骤上的修改，以保证应用到连续生产中的完整性。由于固体物质中溶剂的限制，可能需要一个二次干燥步骤，然而这是一个漫长的过程，为了使这两个过程连接成为一个无缝的连续流，重新考虑连续干燥的实施技术可能是必要的[6]。
通过喷雾干燥共处理，物质的性质可以被改变。Vanhoorne表示通过喷雾干燥形成晶膜可以作为提高粉末流动性和可压性的方法[42]。先使对乙酰氨基酚晶体和0.05%的二氧化硅预混合，再加入到有无定形乳糖和聚乙烯基吡咯烷酮的喷雾溶液中，包衣的晶体被压片，没有出现裂片现象。Di Martino[43]用喷雾干燥的方法去提高乙酰唑胺的压缩性，和其它两种晶型对比，通过喷雾干燥技术获得的乙酰唑胺晶体在压片时表现出很好的成片性。Gonnissen[44]等做了用于喷雾干燥中的固体进料含量的优化去提高工艺过程的收益，考察的原料是待压片的混合粉末，这样就不需要任何的研磨、制粒、和混合步骤。喷雾干燥进一步的工作会集中在进料配方的优化。混合设计的应用有助于了解混合成分对粉末混合和随后压得的片剂的特征的关系和影响[45]。通过喷雾干燥联合处理被评价为一种新的直接压缩共混物进行生产的平台。此外，Gonnissen还用以布洛芬和对乙酰氨基酚做API的混合物进行了喷雾干燥的放大试验[46]，发现得到的混合粉末可压性良好，压出的片剂具有较好的脆碎度。Barot[47]等使用盐酸二甲双胍，一种可压性差的模型药物，加入PVP进行喷雾干燥并压片，发现PVP加到具有API的进料溶液中可提高所得混合粉末的压缩性和消除压裂趋势。
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2.4包衣
最常见的固体口服制剂是片剂，片剂经常离不开包衣，所以包衣也是很重要的工序。片剂的包衣有很多作用例如调味，改善外观，保护水分，修饰药物释放等。一个连续的包衣机由一个有轻微角度上面被打孔的圆柱形鼓状物组成，将要包衣的片剂放到旋转的鼓中，然后片剂通过有许多喷洒包衣溶液的喷管区，最后从鼓状物中出来形成包衣的片剂。这是一个典型的连续过程，该技术的一个缺点是在低转速下才会得到包衣均匀的片剂[6]，在装置开关时存在产品损失的可能。Cunningham[48]等进行了由两个不同的制造商提供的设备的连续包衣试验，发现立即释放维生素片和缓释填充矿物油的软胶囊在连续包衣中能以均匀的方式形成水性薄膜层。这种包衣的方法，其潜在的适用性以及它的优点和缺点，较少被科学出版物报道，这在实际应用前要考虑其科学性。
3. 基于连续生产理念的生产线
3.1从粉到片的连续生产线
片剂作为最常用的固体剂型可以以许多不同的方式被生产。材料的流动特性和药品的特点决定选择干法制粒、湿法制还是直接压缩。尽管在实际应用过程中有许多潜在的可能发生的风险，但是在制药行业直接压缩是最受欢迎的，因为其简单而且不需要水。当需要改进粉末流动性或由于最终剂型特点的要求时，制粒才会被考虑。在生产对水敏感的产品时，应考虑采用碾压干法制粒。大多数关于连续生产线的研究集中在四个方面：过程分析工具的研究和开发[15,35,49,50]；中间体或最终剂型的工艺参数的检验[51-54]；工程控制方法策略[55]；开发新的计算方法来评估或模拟这些新的制造技术[56-58]。
连续工业结晶
3.2即装即用
研发生产一体机就是一种即装即用的机器，它结合了三个最流行的过程，湿法制粒，干法制粒和直接压实。其模块设计是基于三种不同的技术，允许在同一生产线上生产不同的产品。生产过程从成分的连续混合开始，通过失重补偿给料器可以让四组分同时混合。制备的粉末混合物可以送到压实机，双螺杆造粒机或直接压片，取决于设置。在湿法制粒的情况下，颗粒在分段式流化床干燥器中干燥，然后被校准，这可能在获得的颗粒中添加或混合物质以达到三种成分。最后，一种旋转式压片机，配备了一个凸模面润滑系统，将最终混合物压实，两个鼓状包衣机再半连续地包衣。整合的PAT系统可能会使用近红外和拉曼光谱或光散射[10]。总的来说，关于即装即用的适用性，科学文献鲜有报道。
3.3端到端连续生产
近几年来，尽管连续合成发展的进展被报道，但只有几次尝试把它与工业生产相结合。最初的生产是重要的，因为它直接影响了API的特征，这可能会对进一步的下游处理产生影响，或影响固体剂型的属性。通常，合成路径可能是独特的理想特征原料药的来源[59]。因此，合成和最终剂型生产的整合有可能成为未来考虑的主题。Sen[60]等开发了一种用于连续下游加工的一体化流程模型，包括API的纯化和随后的与其余成分的混合以获得药物混合物。
最终剂型的连续生产是从多步连续合成产生一种原料药开始，包括端到端连续制造的概念[50]。这个概念的提出是基于含阿利吉仑（API）片剂的生产。每片含有112毫克的阿利吉仑游离碱，采用热熔融挤出法生产。与以上描述情况相比较，制造过程集成从中间体到API的合成和片剂的生产过程。一些工艺步骤，如混合，造粒，干燥和压片，用热熔挤出技术结合成型装置替代。则从批处理到连续生产的变化是单元操作总数从21降到14，工艺停留时间从300小时减少到47小时。连续流动技术在合成步骤中的应用使生产从批量生产切换到连续过程。它通过消除不必要的步骤简化了API的合成，这些过程对环境是友好的，而且过程质量强度指数，即单位质量产品所需的材料质量，减少了一半。这意味着由于降低了物料消耗而形成的低运营成本将会实现[61]。
4. 展望
近几年，越来越多的科学研究者在改变药品生产方法上表现出日益增长的兴趣。大量的科学出版物展示了连续生产的技术研究进展，这些文章经常处理的问题是如何修改或更换单元流程使其无缝地切换到连续生产中。未来关于固体制剂连续生产的研究将集中在四个方面：过程工艺参数对中间体和最终剂型的影响；过程分析工具的开发和使用；保证物料在整个生产过程中连续流动的控制管理系统；评估或模拟新的制造技术的新的计算方法的发展。制药工业的连续生产是可能实现的，因为可以借鉴石油化工、化学工业中的连续生产。随着科技进步，过程分析和控制技术会逐渐完善，制药工业将普遍实行连续化作业。
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